Generna är ditt biologiska startkapital

Genomet är biologins datorprogram. Ett pyttelitet skrivfel i programmet kan ha genomgripande följder. Vissa 'skrivfel' i generna predisponerar för vissa sjukdomar. Professor Leena Palotie avläser finländarnas gener för att kartlägga sambandet mellan vår genetiska profil och våra sjukdomar.

Den goda läkaren botar eller lindrar sjukdomar, den ännu duktigare läkaren förebygger dem. Den bästa läkaren anticiperar potentiella sjukdomar som kan hota patienten och lägger upp en hälsostrategi för att minimera eller eliminera sannolika hälsorisker. Denna väg är humanast men också kostnadseffektivast ­ både för patienten och samhällsekonomiskt.
Som färsk med.o.kir.dr var Leena Peltonen inställd på en bana som pediatriker, och verkade först som barnläkare. Men forskningen erbjöd lockande möjligheter att analysera mönster bakom patienternas sjukdomar och undersöka ärftlighetens och levnadsförhållandenas betydelse för sjukdomars uppkomst.
"Jag var redan som barn väldigt nyfiken på varför saker är som de är. I läkararbetet är rätt diagnos och effektiv vård primärmålet men löser ofta bara det aktuella fallet utan att ge redskap att påverka långsiktsutvecklingen inom folkhälsoarbetet."
Sedan 1981 har Leena Peltonen-Palotie arbetat med genforskning vid Uleåborgs universitet och Finlands Akademi, som professor i molekylär biologi vid Folkhälsoinstitutet och professor i medicinsk genetik vid Helsingfors universitet. Efter ett fyra års presti- geladdat uppdrag som chef för avdelningen för genetik vid UCLA i Los Angeles leder hon nu Folkhälsoinstitutets, Helsingfors universitets och Folkhälsans i Biomedicum baserade enhet Sjukdomsgener, en av Finlands Akademis spetsenheter. Peltonen-Palotie har utsetts till akademiprofessor ­ Finlands Akademis högsta forskartjänst ­ för en femårsperiod från juli i år.
Professor Peltonen-Palotie leder en av EU:s tre nyligen startade spetsenheter för genomforskning, som kommissionen finansierar med nära 40 miljoner euro över en treårsperiod. Tilltaget fokuseras på att med genetisk-epidemiologiska metoder kartlägga de ärftliga faktorerna bakom vissa vanliga sjukdomar och vilken inverkan yttre faktorer och levnadsvanor har för deras uppkomst. I projektet, som engagerar 25 finländska forskare, medverkar tvillingforskningscentra i sex europeiska länder.

Tre miljarder bokstäver
Då det internationella konsortiet bakom Human Genome Project i februari 2001 offentliggjorde kartan över människans genom innebar det ett kvalitativt språng som har cementerat biologin som den tyngsta vetenskapen just nu.
"Om genforskarna dittills hade kikat genom nyckelhål, öppnade genomet ett panoramafönster", säger Peltonen-Palotie. "Prestationen gjorde i ett slag genforskningen till Big Science ­ som fysiken blev det för tre decennier sedan."
Människans genom, som alla idag har åtkomst till på nätet, är ett infopaket på tre miljarder baspar (se s. 20) ­ bokstäver ­ motsvarande textinnehållet i 600 bib-lar, och får rum på en CD-ROM. Vid 'lanseringen' hade man läst igenom 96 procent av genomet, som nu kontinuerligt uppdateras i takt med kompletterande forskningsdata.
"Då man började 'läsa igenom' genomet hade man bara en samling lösryckta bokstäver och identifierade småningom ord som bildar 'berättelsen'. Ännu innehåller genomet skrivfel och det kommer att krävas en hel forskargenerations ansträngningar innan arbetet är fullbordat", säger Peltonen-Palotie, som varit medlem i HUGO (Human Genome Organisation)-projektets vetenskapliga kommitté och senaste år invaldes i styrelsen för American Society of Human Genetics.
"Arvsmassans struktur är nu kartlagd, men vi vet ännu rätt lite om genernas mekanismer, hur de 'uttrycks' ­ är aktiva. Och hur individuella olikheter varierar och påverkar exempelvis att vi blir sjuka."
Totalt har man hittills 'läst' eller sekvenserat över 600 arter, till största delen virus och bakterier, men också växter, insekter och däggdjur. Kartläggandet av olika arters genom har förutsatt gigantisk databehandlingskapacitet och nya redskap som bland annat bio- eller DNA-chipet (se Forum 11/00), som effektivt möjliggjort sekvensering ­ 'läsning' ­ av basparen med stor precision. Den enorma volymen information i de genom som kartlagts representerar bara isbergets topp relativt till alla arter som ännu väntar på genomläsning.
Av tillämpningsområden för genomforskningens rön kan nämnas DNA-identifiering, diagnosticering, hälsoprognoser och förebyggande av konstaterade genetiska hälsorisker, läkemedelsutveckling, livsmedelsproduktion, jord- och skogsbruk, boskapsskötsel, arkeologi, antropologi ­ och i förlängningen genterapi.

Det finländska arvet
Professor Peltonen-Palotie talar gärna om finländarna som ett 'levande laboratorium' som erbjuder unika möjligheter att studera vissa sjukdomars genetiska och icke-genetiska lagbundenheter:
"Forskningsarbetet gynnas av att ur-sprungsbefolkningen är liten och har varit relativt isolerad, och att hälsovårdssystemet är högklassigt."
Har finländarna levat isolerade?
"De första moderna finländarna kom hit från väster, söder och öster för fyratusen år sedan i mycket små grupper om ett tiotal personer. De slog sig ner på kustområdena; inlandet beboddes av samer. Då svedjebruk togs i användning flyttade den nya befolkningen också till inlandet, oftast familjevis. Kuusamo befolkades så sent som 1753 av fyrtio familjer. Dylika 'folköar' levde i praktiken mycket isolerade runtom i Finland ­ med starkt ingifte ­ fram till andra världskriget. Vår geopolitiska position plus ett 'litet' språk har bidragit till isolationen, och vi har inte attraherat invandring i större skala."
"Dethär betyder bland annat att vissa gener under tidernas lopp anrikats genom att uppblandningen med nya genuppsättningar varit minimal. Därvid har också den ärftliga dispositionen för flera sjukdomar stärkts. Det finns ett trettiotal globalt relativt sällsynta sjukdomar som procentuellt är vanligare i Finland än någon annanstans."
Peltonen-Palotie nämner klassiska genetiska sjukdomar som AGU och NCL, men också regionalt höga frekvenser av multipel skleros, astma, tjocktarmscancer, schizofreni och manodepressivitet ­ där depressivitet dominerar. Dessutom är frekvensen av hjärt- och kärlsjukdomar samt förhöjd kolesterol hög.
"Vi har kartlagt dessa sjukdomar och vet vilka genavvikelser som styr dem. De metoder vi använt i arbetet avviker från genläsning av material från mera uppblandad befolkning, och kan tillämpas också då vi kartlägger sjukdomar som inte är extra frekventa här."

Gener plus levnadsvanor
Hur kan denna information utnyttjas i folkhälsoarbetet?
"Den dramatiska förbättringen är att vi nu kan se hela genomet. Då det gäller sjukdomar är det en enda bokstav i ett genord som är 'fel' och som ger en ärftlig fallenhet för en viss sjukdom. Vanligen krävs dessutom att miljöbetingelser, levnadsförhållanden och -vanor ackumulerar negativa verkningar som utlöser sjukdomen. Insjuknandet är alltså inte automatiskt ödesbestämt, utan oftast följden av genetisk belastning i kombination med yttre faktorer."
Peltonen-Palotie tror att man inom tio år har metoder för att rutinmässigt identifiera genetiska risker och redan innan symptom kan observeras förebygga sjukdomar genom kombination av medicinering och hälsoriktiga levnadsvanor.
Är inte för-säkerhets-skull-medicinering en belastning på organismen?
"Inte om man kan förebygga sjukdom eller hindra att den blir invalidiserande. Det är fördelaktigt både för individen och samhället. Målet är ett längre, friskare liv eller åtminstone bättre livskvalitet."
Då det gäller hjärtinfarkt, kan genforskningen på sikt ge nya möjligheter att angripa problemet.
"Då man kartlagt hur hjärtinfarkt uppstår och dess genetiska profil är det möjligt att man upptäcker helt nya ämnesomsättningsrutter som man ännu inte känner till. Vi har utgått från att fett och gener som har koppling till fettmetabolismen är viktiga, men om det till exempel visar sig att cellens syresättning och därmed helt andra gener är i nyckelställning, ger det nya möjligheter att utveckla läkemedel."
Peltonen-Palotie konstaterar att genforskningen ställer i sikte behandlingskoncept för många av dagens 'hopplösa' sjukdomar, och exemplifierar:
"Ta Alzheimers sjukdom: för fem år sedan hade man inte något vårdkoncept i sikte. Idag vet man vilka fem gener som är avgörande för att sjukdomen skall uppstå, och har identifierat den ämnes­omsättningsrutt som förorsakar förändringarna i hjärnvävnaden. Nu talar man redan om Alzheimer-vaccin."

Nätverk säkrar kunnande
Kartläggandet av människans genom har lett till nya infrastrukturella krav på forskningen, forskarutbildningen och sättet att hantera det gigantiska gendatapaketet.
"För att kunna behandla och utnyttja genominformationen måste man grunda stora kunskapsenheter med kapacitet att producera stora volymer, exempelvis då det gäller att sekvensera olika sjukdomar", säger Leena Peltonen-Palotie.
Det förutsätter inkorporering av kun­skapsområden fjärran från konventionellt laboratoriearbete, så som klassisk matematik, biokalkyl, biochipteknologi och bioIT ­ som Tekniska högskolan startar ett utbildningsprogram för nästa höst (se Forum 12/02).
"Forskarteamens sammansättning uppvisar ett bredare spektrum än tidigare. Förutom biologer och genetiker har vi databas- och systemexperter, matematiska modellörer och statistiska analytiker. Våra gästforskare ­ bland annat från Indien och USA ­ representerar främst biokalkylkunnande. Biomedicum har redan visat sig vara en internationellt attraktiv forskarmiljö både med avseende på biounderlaget och arbetsfaciliteterna."
Nätverkssamarbete med internationella forskarteam är ett måste för att åstadkomma erforderlig kritisk kun-skapsmassa, men också för idéutbyte. Palotie menar att ett litet lands möjligheter att medverka i spetsenhetsnätverk är bättre än de stora forskningsnatio-nernas: vi har mindre byråkrati, lägre barriärer mellan olika fakulteter, och långa traditioner i kunskapssamarbete.
Peltonen-Paloties egen forskning inriktas på att identifiera i Finland vanliga sjukdomsgener och mutationer, med fokus på vissa mono- och polygeniska sjukdomar som påverkar det centrala nervsystemet och hjärnan. Utmaningen på kort sikt är att finslipa forskningsstrategier och metoder och säkra att det teknologiska kunnandet och forskningsutrustningen svarar mot behoven. Målet på ett par års sikt är att bygga upp jättedatabaser för den ackumulerade informationen, och skapa ett effektivt datasäkerhetssystem ­ det handlar ju om konfidentiell information. Detta är både en vetenskaplig och administrativ utmaning.

Finland får fint betyg
Ledningsansvaret för Akademins och EU:s spetsenhetsforskning binder Leena Pelto-
nen-Palotie till Finland de närmaste åren.
"Det är jag nöjd över: det är här mina rötter är. Jag har getts ypperliga möjligheter att arbeta här, och vår forskning har fått fint stöd. En mycket viktig faktor är också att finländarna är så positiva till våra undersökningar, och gärna ställer upp med uppgifter om sin hälsobakgrund. Hur vi lyckas med denna forskning beror centralt på denna samarbetsvillighet ­ och den i sin tur förklaras till stor del av vårt i global jämförelse demokratiska och högklassiga hälsovårdssystem och finländarnas höga utbildningsnivå. Finländarna är intresserade av forskningsfrågor och naturligtvis också intresserade av samband mellan gener och hälsa, och varför deras barn får vissa sjukdomar."
Professor Peltonen-Palotie understryker också betydelsen av den nationella bioteknikpolicyn att satsa massivt på denna forskning med statsbudgetanslag kanaliserade via högskolor och forskningsinstitutioner. En internationell utvärderingsrapport publicerad i december klassar den finländska bioteknikforskningen som effektiv och fokuserad och placerar Finland bland de mest lovande små bioteknikländerna. Erfarenheterna från högteknologiutvecklingen visar att det är fruktbart att fortsätta med dessa finansieringssatsningar.
Investeringsbehovet är fortfarande stort framför allt gällande forskningsutrustning. Exempelvis Paloties team har behov av en miljon euro för brådskande utrustningsanskaffningar som tillbudsstående anslag inte täcker.
Ragnhild Artimo

Jubilerande dubbelspiral

I april har det gått 50 år sedan de amerikanska forskarna James Watson och Francis Crick publicerade DNA-molekylens struktur. De fick Nobelpriset för sin upptäckt 1962. DNA (deoxyribonucleic acid), en dubbelspiral uppbyggd av socker, fosfater och kvävebaser, är byggelement i levande cellers kromosomer (se bilden). Människans DNA innehåller tre miljarder baspar, enkla bakterier klarar sig med 600 000.
Människan har 22 kromosompar samt ett par av könskromosom-
erna XX eller XY i varje cell. Fyra av människans kromosomer har hittills öppnats, det vill säga fått basparens ordning och generna identifierade: kromosom 20, 21, 22 och senast 14.
Varje kromosom innehåller flera gener, arvsenheter. En gen är en sekvens av baspar och innehåller byggkoden för ett visst protein. Levande celler är uppbyggda av proteiner som är komplexa molekyler som består av kedjor av aminosyror.
Människans genom har beräknats innehålla runt 40 000 gener. Alla människans celler förutom de mogna röda blodkropparna innehåller det kompletta genomet, hela uppsättningen DNA, och alltså individens fullständiga 'bygginstruktioner'.
Generna är som den binära koden i datorer: de kan vara 'på' eller 'av'. Då gener är aktiva talar man om att de 'uttrycks'. Hur denna aktivering eller deaktivering sker är en mekanism som ännu är rätt outforskad.
När en gen aktiveras bildar baserna i den kodoner, grupper om tre, i någon av 20 variationer. Vid proteinsyntes får varje kodon en specifik aminosyra att förena sig med proteinet, varvid resultatet blir ett specifikt protein.
Generna utgör endast cirka 2 procent av genomet; största delen av DNA består alltså av icke-aktiv skräpinformation vars funktion ännu inte klarlagts.
Genforskningen ställer i sikte genterapi med målet att behandla, bota eller förebygga sjukdomar genom att modifiera människans gener. Somatisk genterapi innebär att man modifierar patientens genom men utan att förändringen överförs till nästa generation. Den andra metoden är modifiering av ägg- eller spermieceller så att förändringen överförs till avkomman.
Genforskningen ställer också i sikte framställning av artificiella celler. USA:s energidepartement finansierar ett forskningsprojekt för framställning av en artificiell cell med bara 300 gener utgående från en bakterie, Mycoplasma genitalium. Man siktar på att ta fram en cell som exempelvis skulle 'äta' drivhusgaser eller framställa väte. Projektet leds av Craig Venter, 'genomföretaget' Celeras grundare, och Nobelpristagaren Hamilton Smith.
Ragnhild Artimo